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中华诊断学电子杂志

中华诊断学电子杂志 ›› 2020, Vol. 08 ›› Issue (03) : 208 -216. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-655X.2020.03.013

所属专题： 文献；

临床研究

P53基因与食管鳞癌根治术预后的循证分析
郝凤成1, 李国良2, 王亚洲2, 刘德彪2, 周旋2, 刘燕2,†()   
  1. 1. 273500　济宁医学院附属医院邹城院区　邹城市人民医院外科
    2. 272013　济宁医学院精神卫生学院
  • 收稿日期:2020-06-02 出版日期:2020-08-26
  • 通信作者: 刘燕
  • 基金资助:
    济宁市重点研发计划(2018SMNS001); 济宁医学院教师科研扶持基金(JYFC2018FKJ006)

An evidence-based analysis of P53 and the prognosis of radical resection of esophageal squamous cell carcinoma

Fengcheng Hao1, Guoliang Li2, Yazhou Wang2, Debiao Liu2, Xuan Zhou2, Yan Liu2,†()   

  1. 1. Department of Surgery, Zoucheng People′s Hospital, Zoucheng 273500, China
    2. School of Mental Health, Jining Medical University, Jining 272013, China
  • Received:2020-06-02 Published:2020-08-26
  • Corresponding author: Yan Liu
  • About author:
    Corresponding author: Liu Yan, Email:
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引用本文：

郝凤成, 李国良, 王亚洲, 刘德彪, 周旋, 刘燕. P53基因与食管鳞癌根治术预后的循证分析[J]. 中华诊断学电子杂志, 2020, 08(03): 208-216.

Fengcheng Hao, Guoliang Li, Yazhou Wang, Debiao Liu, Xuan Zhou, Yan Liu. An evidence-based analysis of P53 and the prognosis of radical resection of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Chinese Journal of Diagnostics(Electronic Edition), 2020, 08(03): 208-216.

目的

探讨新发食管鳞癌患者P53基因表达与食管鳞癌根治术预后的关系。

方法

检索7个中英文数据库截止到2020年4月30日的所有相关文献(Web of science、Embase、Pubmed、Cochrane Library、中国知网、维普、万方)，并筛选合格文献，采用Stata/MP软件进行循证分析，使用固定效应模型计算合并效应值及95%可信区间，使用Egger检验检测发表偏倚。

结果

共计29篇来自日本(16篇)、中国(10篇)、巴西(1篇)、伊朗(1篇)、德国(1篇)的高质量文献(Newcastle-Ottawa Scale, NOS≥5分)被纳入Meta分析，涵盖4 652例食管鳞癌患者。P53基因与食管鳞癌根治术后随访期间总体生存率相关，其合并效应值HR＝1.12(95%CI：1.01～1.22)。亚组分析显示：P53阳性表达的合并效应值HR＝1.07(95% CI：0.93～1.20)，其中，P53阳性表达(核染色≥10%)的总体效应值HR＝ 1.23(95% CI：1.03～1.42)，P53阳性表达(核染色>50%)的总体效应值HR＝1.15 (95% CI：0.77～1.53)，P53高表达的合并效应值HR＝1.20(95%CI：1.01～1.39)，P53过表达的合并效应值HR＝1.57(95%CI：1.09～2.06)，P53基因突变的合并效应值HR＝1.56(95%CI：0.06～3.06)。

结论

P53基因的高表达、阳性表达(核染色≥10%)与过表达可能与食管鳞癌根治术患者预后不良相关，可为临床预后提供参考价值，而P53基因突变的临床预后意义需要进一步深入研究。

关键词: 食管肿瘤, 基因，p53, 预后, 存活率分析
Objective

To explore the relationship of P53 gene and the prognosis of radical resection of new-onset esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).

Methods

All the related literatures from 7 databases of Web of Science, Embase, Pubmed, Cochrane Library, CNKI, VIP and Wanfang were searched by April 30, 2020. Fixed effect model was used to calculate combined hazard ratio (HR) and its 95%CI. Egger′s test was used to analyze the publishing bias.

Results

A total of 29 high-quality articles (NOS≥5 points) from Japan (16 articles), China (10 articles), Brazil (1 article), Iran (1 article) and Germany (1 article) were included in this meta-analysis, covering 4 652 ESCC patients. The P53 gene was related to the overall survival during follow-up after radical resection of ESCC, and the combined effect was HR=1.12(95%CI: 1.01-1.22). Furthermore, the combined effect of P53 positive expression was HR=1.07(95%CI: 0.93-1.20), the overall effect value of positive expression of P53 (nuclear staining≥10%) was HR=1.23 (95%CI: 1.03-1.42) and positive expression of P53 (nuclear staining>50%) was HR=1.15 (95%CI: 0.77-1.53), the combined effect of P53 high expression was HR=1.20 (95%CI: 1.01-1.39), the combined effect of P53 over-expression was HR=1.57(95%CI: 1.09-2.06)and the combined effect of P53 mutation was HR=1.56 (95%CI: 0.06-3.06).

Conclusions

High and positive expression of P53 gene (nuclear staining≥10%) and over-expression may be associated with poor prognosis in patients undergoing radical resection of ESCC, which may provide reference value for clinical prognosis. However, the clinical prognostic significance of mutation of P53 gene need further researches.

Key words: Esophageal neoplasms, Genes, p53, Prognosis, Survival analysis
图1 文章筛选流程图
表1 纳入Meta分析的29篇文章基本信息及NOS质量评价得分
第一作者 发表年份 国家 样本量(例) 性别(例) 年龄(岁) 随访时间 入选标准 临床分期(例) P53检测 NOS评分(分)
Kanamoto[11] 1999 日本 239 男：216女：23 62.4(40～86) 42个月(2～116) 均行根治性切除，未加额外治疗 Ⅰ：79 Ⅱ：82 Ⅲ：78 P53阳性，核染色>50% 8
Kuwahara[12] 1999 日本 88 — — — 姑息性切除 — P53阳性，核染色>10% 5
Ikeguchi[13] 2000 日本 191 男：171女：20 65(39～84) — 术前均未行化疗或放疗，均行全食管或次全食管切除术，均行右胸腹切开术，纵隔和腹腔淋巴结切除术 Ⅰ：38 Ⅱ：61 Ⅲ：78 Ⅳ：14 P53阳性，核染色>50% 7
Shimada[14] 2000 日本 59 男：49女：10 63.1±8.8 — 入选标准：(1)有两个或两个以上正常大小的预处理活检标本，或1个大的活检标本(2 mm3)；(2)食道切除者；(3)接受顺铂新辅助治疗，两个周期(2～5个或以上)；(4)肿瘤组织足够(超过2 000个核)；(5)鳞状细胞癌 Ⅰ：5 Ⅱa：3 Ⅱb：14 Ⅲ：24 Ⅳa：5 Ⅳb：8 P53阳性，核染色>10% 7
Hironaka[15] 2002 日本 73 男：60女：13 62(38～75) 34个月 入选标准：(1)治疗前可获得足够的活检标本；(2)之前未接受过治疗；(3)年龄≤75岁；(4)东部肿瘤合作组PS≤2分；(5)骨髓、肝、肾功能正常；(6)TNM T2～4期，任何N、M0分期。排除患有M1a疾病的患者。所有患者同时给予相同的化疗和放疗方案。 T2：10 T3：41 T4：22 P53阳性，核染色>20% 7
Shimada[16] 2002 日本 52 男：43女：9 65±9.6 — 入选标准：(1)颈胸段食管鳞状细胞癌；(2)年龄≤80岁，Karnofsky状态>70%；(3)白细胞计数>4×109/L，血红蛋白>100 g/L，血小板计数>100×109/L，肌酐<132.6 μmol/L，肌酐清除率>50 ml/min，总胆红素<25.7 μmol/L；(4)患者知情同意。 — P53阳性，核染色>10% 7
Rosa[17] 2003 巴西 47 男：41女：6 55.7(31～77) 16个月(43～60) 排除与手术直接相关的死亡原因(术后早期死亡)，接受术前化疗和放疗、有相关恶性肿瘤病史，石蜡块错位或载玻片未包含足够肿瘤组织样本 Ⅱ：23 Ⅲ：24 P53阳性，核染色>10% 7
Güner[18] 2003 德国 53 男：40女：13 54.9(39.6～70.2) — 15例患者术后接受放疗或联合放疗 Ⅰ：3 Ⅱa：22 Ⅱb：8 Ⅲ：20 P53高表达，核染色≥20% 7
Kunisaki[19] 2006 日本 41 男：40女：1 64.4±9.1(46～79) — 入选标准：年龄<80岁，Karnofsky功能状态>50%，未发现其他癌变部位。正常血清电解质，血尿素≤7.1 mmol/L，血清肌酐≤97.2 μmol/L或肌酐清除率50 mL/min，骨髓功能正常(白细胞>4×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥100 g/L) — 基因突变 7
Kii[20] 2007 日本 51 男：42女：9 68(43～80) — 入选标准：(1)食管鳞状细胞癌；(2)术前未经治疗；(3)≤80岁；(4)TNM分级为Ⅱ期或Ⅲ期的患者(2002年6月版)；(5)东部肿瘤合作组PS 0～2分；(6)保留主要脏器(骨髓、心脏、肝脏、肾脏)功能者；(7)知情同意者 Ⅱ：18 Ⅲ：33 P53低表达，核染色<20% 7
Komatsu[21] 2009 日本 153 男：128女：25 63.7 — — Ⅰ：7 Ⅱ：37 Ⅲ：78 Ⅳ：31 P53阳性，核染色≥10% 7
Kaneko[22] 2010 日本 57 男：53女：4 63(46～75) — 纳入标准：(1)治疗前可获得足够的活检标本；(2)术前未接受过治疗；(3)年龄≤75岁；(4)东部肿瘤合作组PS≤2分；(5)骨髓、肝脏和肾脏功能正常；(6)TNM分级T3～4期，任何N，M0～1期。排除M1 LYM以外的远处器官转移患者 T3M0：15 T3M1：5 T4M0：17 T4M1：20 基因突变 7
Okumura[23] 2010 日本 248 男：230女：18 63.7(36～92) 43个月(2～181) 均行食管切除术及淋巴结清扫；均未行内镜下黏膜切除、姑息性切除、术前化疗或放疗；其他器官均未发生癌变 Ⅰ：46 Ⅱ：72 Ⅲ：62 Ⅳ：68 P53阳性，核染色>10% 8
Taghavi[24] 2010 伊朗 80 男：45女：35 61.39±11.42(35～83) — 入选标准：(1)近期诊断为原发食管鳞癌；(2)无其他癌变器官或任何器官肿瘤疾病史；(3)术前未接受辅助治疗(放疗或化疗) — P53过表达，核染色≥50% 7
Yamasaki[25] 2010 日本 97 男：84女：13 62.0±7.6 — 均为新诊断，未接受过任何治疗 — 基因突变 7
Yen[26] 2011 中国 132 男：120女：12 64.3(38～88) 36个月(3～131) 均未接受新辅助化疗或放疗 Ⅰ＋ⅡA：54 ⅡB＋Ⅲ：59 Ⅳ：19 P53过表达，核染色≥25% 8
Huang[27] 2012 中国 106 男：62女：44 <60岁：56例≥60岁：50例 (36.5±22.8)个月(0～75) 在参与研究前均未接受放化疗 Ⅰ-Ⅱ：86 Ⅲ-Ⅳ：20 P53阳性，免疫反应评分≥4 7
Wang[28] 2013 中国 114 男：101女：13 58.1(40～71) 57.5个月(4～70) 手术治疗后辅助同步放化疗 Ⅲ：48 Ⅳ：66 T1-2：37 T3-4：77 N0：55 N＋：59 P53高表达，核染色>50% 7
Huang[29] 2014 中国 118 男：96女：22 <60岁：49例≥60岁：69例 — — T1：23 T2：36 T3：56 T4：3 ; N0：67 N≥1：51 P53阳性，免疫反应评分>6 6
Shang[30] 2014 中国 590 男：429女：161 61(34～88) 34.1个月(1～168) — Ⅰ/ⅡA：128 ⅡB/Ⅲ：459；T1/T2：273 T3/T4：317；N0：318 N1：272 P53高表达，核染色>50% 7
Xu[31] 2014 中国 830 男：678女：152 ≥55岁：528例<55岁：302例 32个月(1.03～102) — Ⅰ＋Ⅱ：397 Ⅲ：433 P53高表达，半定量积分方法评估>3分 7
Yao[32] 2014 中国 136 男：69女：67 60.3±8.5(39～78) 5.3年(3～7.5) 所有未经标本证实的食管鳞癌患者均行食管切除术 — P53过表达 7
Hatogai[33] 2017 日本 286 男：237女：49 65(39～90) 5.5年(0.1～10.6) 全部接受食管切除术 Ⅰ：31 Ⅱ：77 Ⅲ：150 Ⅳ：28；T1：59 T2：33 T3：178 T4：16 ; N0：83 N1：93 N2：79 N3：31；M0：258 M1：28 P53阳性，核染色>10% 7
Okumura[34] 2005 日本 62 男：61女：1 64(48～77) 20个月(1～70) 36例患者行放化疗，术后4～6周行食管切除术并淋巴结清扫，26例仅接受放化疗 T1：2 T2：3 T3：35 T4：22 N0：13 N1：49 M0：48 M1：14 P53阳性，核染色>10% 6
Okumura[35] 2006 日本 222 男：206女：16 64.2(36～85) 30个月(1～181) 均未行内镜下黏膜切除、姑息性切除、术前化疗或放疗，均未发生其他器官肿瘤 Ⅰ：50 ⅡA：38 ⅡB：27 Ⅲ：51 Ⅳ：56；T1：69 T2：31 T3：85 T4：37；N0：97 N1：125 M0：166 M1：56 P53阳性，核染色>10% 7
Takeno[36] 2002 日本 71 男：63女：8 63.8(43～84) 5年 行食管癌和淋巴结切除术，术前均未进行辅助治疗 0：3 Ⅰ：14 Ⅱ：20 Ⅲ：19 Ⅳ：15 P53阳性，核染色>10% 7
Wang[37] 2018 中国 117 男：87女：30 62(35～83) 30个月(1～72) 30例接受了根治性手术和化疗，9例患者接受了根治性手术、化疗和放疗 Ⅱ：35 Ⅲ：34 Ⅳ：28 Ⅴ：20 P53阳性，免疫反应评分≥2＋ 7
Xie[38] 2017 中国 175 — — — 选择标准：(1)术前无放疗、化疗或其他肿瘤治疗；(2)病理确诊为食管鳞癌；(3)术后病理证实R0切除；(4)术前影像学无远处转移，包括锁骨上、腹主动脉旁淋巴结转移；(4)排除在诊断时患有子宫颈鳞癌、食管鳞癌T4b期，其他恶性肿瘤或严重的器官疾病 — P53高表达，中位免疫反应评分≥150分 6
Yu[39] 2018 中国 164 男：110女：54 <60岁：75例≥60岁：89例 — 术前均未接受化疗或放疗 Ⅰ-Ⅱ：80 Ⅲ-Ⅳ：84 P53高表达，半定量积分方法评估≥4分 7
图2 P53基因与食管鳞癌根治术预后的Meta分析森林图
表2 食管鳞癌患者预后随访期间总体生存率与P53基因相关预后指标合并效应值
P53基因相关指标 纳入研究数量 HR HR(95% CI) 异质性检验P值
下限 上限
P53(总体) 29 1.12 1.01 1.22 0.051
P53表达(阳性/阴性) 16 1.07 0.93 1.20 0.069
P53表达阳性(核染色≥10%) 10 1.23 1.03 1.42 0.467
P53表达阳性(核染色>50%) 2 1.15 0.77 1.53 0.405
P53表达阳性(核染色>20%) 1 - - - -
P53表达阳性(免疫反应评分≥4分) 1 - - - -
P53表达阳性(免疫反应评分>6分) 1 - - - -
P53表达阳性(免疫反应评分≥2＋) 1 - - - -
P53高表达 6 1.20 1.01 1.39 0.782
P53过表达 3 1.57 1.09 2.06 0.551
P53突变 3 1.56 0.06 3.06 0.021
P53低表达 1 - - - -
图3 P53基因与食管鳞癌根治术预后的Meta分析漏斗图
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