组织蛋白酶B基因启动子多态性与急性心肌梗死发病的关系

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-655X.2022.03.005

目的

探讨急性心肌梗死(AMI)与组织蛋白酶B(CTSB)基因启动区rs1293312 T/C位点单核苷酸多态性(SNP)之间的关系及其相关危险因素。

方法

采用病例-对照研究方法，选择2021年1月至12月于济宁医学院附属医院心内科住院的201例AMI患者(AMI组)和同期体检中心健康体检者204例(对照组)；应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RELP)结合DNA测序后的序列比对进行数据统计；运用Hardy-Weinberg平衡检验后，应用χ²检验进行相关分析；利用多因素Logistic回归对多种危险因素以及该SNP位点与AMI发病进行关联性分析；利用SNPinfo数据库预测该SNP位点所影响的转录因子结合位点。

结果

两组rs1293312 T/C位点SNP位点分别检测出3种基因型为CC、TC和TT，其基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(χ²＝0.57，1.68；均P>0.05)。CC、TC、TT基因型在AMI组[34(16.92%)、91(45.27%)、76(37.81%)]和对照组[37(18.14%)、89(43.63%)、78(38.23%)]间，以及C、T等位基因在AMI组[159(39.55%)、243(60.45%)]和对照组[163(39.95%)、245(60.05%)]间比较，均差异无统计学意义(χ²＝0.15，0.01；均P>0.05)。在5种不同遗传模式下进行Logistic回归分析发现，该SNP位点与AMI发病无关联性(均P>0.05)。

结论

CTSB基因启动区rs1293312 T/C与AMI发病无关，但提供了CTSB基因启动区多态性的群体遗传学资料。

关键词: 心肌梗死, 组织蛋白酶B, 基因型, 多态性，单核苷酸

Objective

To investigate the relationship between acute myocardial infarction (AMI) and single nucleotide polymorphism (SNP) of cathepsin B(CTSB) gene promoter region rs1293312T/C site and the associated risk factors.

Methods

A case-control study was performed to collect 201 AMI patients (AMI group) hospitalized in the Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Jining Medical University from January 2021 to December 2021, and 204 healthy controls (control group) in the physical examination center. Following DNA sequencing data were analyzed by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RELP) technique combined with sequence alignment. Following the Hardy-Weinberg balance test, the χ² test was used for correlation analysis. Logistic regression was utilized to examine the relationship between various risk variables, SNP loci and the incidence of AMI.

Results

The SNP loci revealed three genotypes, including CC, CT and TT. Hardy-Weinberg equilibrium (χ²=0.57, 1.68, all P>0.05) and the genotype distribution were both supported by the data. There were no significant differences (χ²=0.15, 0.01, all P>0.05) between the CC, TC, TT genotypes of the AMI group [34(16.92%), 91(45.27%), 76(37.81%)] and the control group [37(18.14%), 89(43.63%), 78(38.23%)], as well as the C and T alleles of the AMI group [159(39.55%), 243(60.45%)] and control group [163(39.95%), 245(60.05%)]. Logistic regression analysis in five different genetic models suggested that the SNP loci was not associated with the onset of AMI (all P>0.05).

Conclusion

The population genetics of the CTSB gene promoter region polymorphism is provided by the CTSB gene promoter rs1293312 T/C SNP, which is not related to the onset of AMI.

Key words: Myocardial infarction, Cathepsin B, Genotype, Polymorphism, single nucleotide

图1 急性心肌梗死患者和体检人群CTSB基因测序结果峰图注：a图为正常序列TT型；b图为纯合子突变序列CC型；c图为杂合子突变序列TC型，SNP位点由T突变为C(箭头所示)；CTSB为组织蛋白酶B

表1 rs1293312 T/C PCR引物序列表

引物位置	引物序列	产物(bp)
上游	5′-GGGTACCCCCCGGCTACTGCCTTCTTAC-3′	1 369
下游	5′-CAAGCTTGCCGCCAAGGTCACTTACGCT-3′	1 369

表1 rs1293312 T/C PCR引物序列表

引物位置	引物序列	产物(bp)
上游	5′-GGGTACCCCCCGGCTACTGCCTTCTTAC-3′	1 369
下游	5′-CAAGCTTGCCGCCAAGGTCACTTACGCT-3′	1 369

表2 AMI组与体检人群临床资料的比较

项目	急性心肌梗死组(n＝201)	对照组(n＝204)	统计量	P值
男/女(例)	146/55	137/67	χ²＝1.44	0.229
年龄(岁，±s)	64.15±12.20	46.23±12.96	t＝－14.33	0.000
BMI(kg/m²，±s)	24.72±3.76	25.57±3.60	t＝2.34	0.020
高血压病史(例，%)	94(46.77)	57(27.94)	χ²＝15.07	0.000
糖尿病史(例，%)	44(21.89)	16(7.84)	χ²＝15.52	0.000
吸烟史(例，%)	104(51.74)	35(17.16)	χ²＝53.27	0.000
高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L，±s)	1.08±0.47	1.31±0.30	t＝5.94	0.000
低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L，±s)	2.50±0.84	2.80±0.70	t＝3.91	0.000
甘油三酯(mmol/L，±s)	1.46±0.86	1.48±1.08	t＝0.25	0.832
总胆固醇(mmol/L，±s)	4.30±1.12	4.88±0.96	t＝5.63	0.000

表2 AMI组与体检人群临床资料的比较

项目	急性心肌梗死组(n＝201)	对照组(n＝204)	统计量	P值
男/女(例)	146/55	137/67	χ²＝1.44	0.229
年龄(岁，±s)	64.15±12.20	46.23±12.96	t＝－14.33	0.000
BMI(kg/m²，±s)	24.72±3.76	25.57±3.60	t＝2.34	0.020
高血压病史(例，%)	94(46.77)	57(27.94)	χ²＝15.07	0.000
糖尿病史(例，%)	44(21.89)	16(7.84)	χ²＝15.52	0.000
吸烟史(例，%)	104(51.74)	35(17.16)	χ²＝53.27	0.000
高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L，±s)	1.08±0.47	1.31±0.30	t＝5.94	0.000
低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L，±s)	2.50±0.84	2.80±0.70	t＝3.91	0.000
甘油三酯(mmol/L，±s)	1.46±0.86	1.48±1.08	t＝0.25	0.832
总胆固醇(mmol/L，±s)	4.30±1.12	4.88±0.96	t＝5.63	0.000

表3 CTSB基因启动区SNP位点在AMI组和体检人群中基因型及等位基因频率分布(例，%)

组别	例数	基因型			等位基因
组别	例数	CC	TC	TT	C	T
AMI组	201	34(16.92)	91(45.27)	76(37.81)	159(39.55)	243(60.45)
对照组	204	37(18.14)	89(43.63)	78(38.23)	163(39.95)	245(60.05)
χ²值		0.15			0.01
P值		0.926			0.908

表3 CTSB基因启动区SNP位点在AMI组和体检人群中基因型及等位基因频率分布(例，%)

组别	例数	基因型			等位基因
组别	例数	CC	TC	TT	C	T
AMI组	201	34(16.92)	91(45.27)	76(37.81)	159(39.55)	243(60.45)
对照组	204	37(18.14)	89(43.63)	78(38.23)	163(39.95)	245(60.05)
χ²值		0.15			0.01
P值		0.926			0.908

表4 AMI相关危险因素的多因素Logistic回归分析

因素	B	SE	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
因素	B	SE	Wald χ²值	P值	OR值	下限	上限
年龄	0.116	0.014	69.433	0.000	1.124	1.093	1.155
BMI	－0.050	0.047	1.135	0.287	0.951	0.867	1.043
HDL-C	－1.025	0.391	6.863	0.009	0.359	0.167	0.772
LDL-C	0.657	0.516	1.622	0.203	1.929	0.702	5.298
TG	0.304	0.215	1.996	0.158	1.355	0.889	2.067
TC	－0.850	0.409	4.325	0.038	0.428	0.192	0.952
男性	－0.271	0.375	0.520	0.471	0.763	0.365	1.592
高血压病	0.767	0.322	5.696	0.017	2.154	1.147	4.045
糖尿病	0.270	0.427	0.399	0.527	1.309	0.568	3.021
吸烟史	2.307	0.372	38.518	0.000	10.047	4.848	20.819

表4 AMI相关危险因素的多因素Logistic回归分析

因素	B	SE	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
因素	B	SE	Wald χ²值	P值	OR值	下限	上限
年龄	0.116	0.014	69.433	0.000	1.124	1.093	1.155
BMI	－0.050	0.047	1.135	0.287	0.951	0.867	1.043
HDL-C	－1.025	0.391	6.863	0.009	0.359	0.167	0.772
LDL-C	0.657	0.516	1.622	0.203	1.929	0.702	5.298
TG	0.304	0.215	1.996	0.158	1.355	0.889	2.067
TC	－0.850	0.409	4.325	0.038	0.428	0.192	0.952
男性	－0.271	0.375	0.520	0.471	0.763	0.365	1.592
高血压病	0.767	0.322	5.696	0.017	2.154	1.147	4.045
糖尿病	0.270	0.427	0.399	0.527	1.309	0.568	3.021
吸烟史	2.307	0.372	38.518	0.000	10.047	4.848	20.819

表5 CTSB基因启动区rs1293312 T/C与AMI发病的Logistic回归分析(例，%)

模型	基因型	AMI组(n＝201)	对照组(n＝204)	OR值(95%CI)	P值	AIC	BIC
共显性	T/T	76(37.81)	78(38.24)	1.00	0.68	398.4	430.4
	C/T	91(45.27)	89(43.63)	0.80(0.46~1.39)
	C/C	34(16.92)	37(18.14)	1.02(0.50~2.06)
显性	T/T	76(37.81)	78(38.24)	1.00	0.56	396.8	424.9
	C/T-C/C	125(62.19)	126(61.76)	0.86(0.52~1.43)
隐性	T/T-C/T	167(83.08)	167(81.86)	1.00	0.70	397.0	425.0
	C/C	34(16.92)	37(18.14)	1.14(0.59~2.18)
超显性	T/T-C/C	110(54.73)	115(56.37)	1.00	0.38	396.4	424.4
	C/T	91(45.27)	89(43.63)	0.80(0.48~1.32)
回归加性	－	－	－	0.97(0.69~1.36)	0.85	397.1	425.2

表5 CTSB基因启动区rs1293312 T/C与AMI发病的Logistic回归分析(例，%)

模型	基因型	AMI组(n＝201)	对照组(n＝204)	OR值(95%CI)	P值	AIC	BIC
共显性	T/T	76(37.81)	78(38.24)	1.00	0.68	398.4	430.4
	C/T	91(45.27)	89(43.63)	0.80(0.46~1.39)
	C/C	34(16.92)	37(18.14)	1.02(0.50~2.06)
显性	T/T	76(37.81)	78(38.24)	1.00	0.56	396.8	424.9
	C/T-C/C	125(62.19)	126(61.76)	0.86(0.52~1.43)
隐性	T/T-C/T	167(83.08)	167(81.86)	1.00	0.70	397.0	425.0
	C/C	34(16.92)	37(18.14)	1.14(0.59~2.18)
超显性	T/T-C/C	110(54.73)	115(56.37)	1.00	0.38	396.4	424.4
	C/T	91(45.27)	89(43.63)	0.80(0.48~1.32)
回归加性	－	－	－	0.97(0.69~1.36)	0.85	397.1	425.2

表6 受rs1293312 T/C影响的转录因子预测结合位点

作用方式	转录因子
废除	NKX2-5
废除	PPAR
产生	TEL2
废除	ZF5

表6 受rs1293312 T/C影响的转录因子预测结合位点

作用方式	转录因子
废除	NKX2-5
废除	PPAR
产生	TEL2
废除	ZF5

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Correlation between CTSB gene promoter region polymorphism and clinical features in patients with acute myocardial infarction

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