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中华诊断学电子杂志

中华诊断学电子杂志 ›› 2023, Vol. 11 ›› Issue (01) : 5 -11. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-655X.2023.01.002

心血管疾病诊治

转录因子HAND1基因多态性在心血管疾病中的研究进展
滕振1, 闫波2,†()   
  1. 1. 272013　济宁医学院临床医学院
    2. 272067　济宁医学院精准医学研究院
  • 收稿日期:2022-09-08 出版日期:2023-02-26
  • 通信作者: 闫波
  • 基金资助:
    国家自然科学基金(81870279)

Research progress of transcription factor HAND1 gene polymorphism in cardiovascular disease

Zhen Teng1, Bo Yan2,†()   

  1. 1. College of Clinical Medicine, Jining Medical University, Jining 272013, China
    2. Institute of Precision Medicine, Jining Medical University, Jining 272067, China
  • Received:2022-09-08 Published:2023-02-26
  • Corresponding author: Bo Yan
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引用本文：

滕振, 闫波. 转录因子HAND1基因多态性在心血管疾病中的研究进展[J]. 中华诊断学电子杂志, 2023, 11(01): 5-11.

Zhen Teng, Bo Yan. Research progress of transcription factor HAND1 gene polymorphism in cardiovascular disease[J]. Chinese Journal of Diagnostics(Electronic Edition), 2023, 11(01): 5-11.

碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子家族是指含有碱性螺旋-环-螺旋结构的一个转录因子大家族，其家族成员在生物的生长发育过程中起着重要的作用。转录因子心脏和神经嵴衍生物表达1(HAND1)是bHLH家族中的一员，在心脏的发育过程中具有关键性作用。HAND1基因突变与先天性心脏病、心肌病、心脏传导系统等心血管疾病的发生密切相关。HAND1基因表达缺失导致室间隔缺损、房室瓣畸形和右心室双出口等，过度表达引起左室发育障碍和心律失常易感性增加等。笔者主要介绍了转录因子HAND1在先天性心脏病、心肌病、心脏传导系统及其他心血管疾病等的研究进展，以期对心血管疾病的早期预防和精准治疗提供帮助。

关键词: 心脏和神经嵴衍生物表达1, 先天性心脏病, 心肌病, 心脏传导系统, 基因突变

The basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor family is a large family of transcription factors with a basic helix-loop-helix structure. Members of the bHLH family play an important role in the growth and development of organisms. Transcription factor heart and neural crest derivatives expressed 1(HAND1) is a member of the bHLH family and is essential for heart development. HAND1 gene mutations are linked to the occurrence of congenital heart disease, cardiomyopathy, cardiac conduction system, and other cardiovascular diseases. Loss of HAND1 gene expression results in ventricular septal defect, atrioventricular valve malformation, double outlet right ventricular and so on. Overexpression of the HAND1 gene causes a defect in left ventricular development and an increased susceptibility to arrhythmia. The author primarily summarizes the progress of transcription factor HAND1 research in congenital heart disease, cardiomyopathy, cardiac conduction system, and other cardiovascular diseases, in order to aid in the early detection and treatment of cardiovascular disease.

Key words: HAND1, Congenital heart disease, Cardiomyopathy, Cardiac conduction system, Genetic mutation
图1 小鼠心脏E10.5 HAND1的表达示意图注：箭头所示蓝色区域为小鼠心脏在E10.5 HAND1所表达区域，HAND1主要表达于LV及OFT区域。HAND1为心脏和神经嵴衍生物表达1；RA为右心房；LA为左心房；RV为右心室；LV为左心室；OFT为流出道
图2 心脏HAND1信号通路图注：BMP为骨形态发生蛋白；Smad为母体抗生物皮肤生长因子；Akt为蛋白激酶B；HAND1为心脏和神经嵴衍生物表达1；MEF2为肌肉增强因子2；GATA4为GATA结合蛋白4；ANF为心房利钠因子
表1 HAND1基因变异在心脏间隔缺损中的发病机制
疾病 变异位点或区域 机制 参考文献
房间隔缺损 c.304 A>G 错义突变(p.K102E)导致HAND1转录激活作用降低 [19]
室间隔缺损 c.376delG 移码突变(p.A126fs)导致HAND1转录激活作用丧失 [19]
房间隔缺损、房室间隔缺损 c.413 T>C 错义突变(p.L138P)导致HAND1转录激活作用丧失 [19]
室间隔缺损 c.355 G>T 无义突变(p.E119X)产生一种缺失部分bHLH域的截短蛋白，该突变型HAND1对下游基因ANF启动子的结合作用丧失 [20]
室间隔缺损 c.217 G>A和c.456 G>T 错义突变(p.G73S)和(p.K152N)都能够增加HAND1形成同源二聚体的能力，或影响HAND1与HEY2的异源二聚体化，扰乱HAND1基因的正常调控网络 [21]
表2 HAND1基因变异在法洛四联症中的发病机制
变异位点或区域 机制 参考文献
c.173 C>A 错义突变(p.A58E)的功能效应有待研究 [32]
c.352 T>C 错义突变(p.R118C)产生的氨基酸位于HAND1蛋白bHLH结构域，损害HAND1蛋白的功能，突变HAND1蛋白的转录活性显著降低并显著降低了与GATA4之间的协同激活，最终可能影响到HAND1对下游靶基因的调控 [33]
c.389 T>G 错义突变(p.L130R)改变了HAND1蛋白的氨基酸种类，且该突变显著降低HAND1对下游基因ANF启动子的转录激活作用 [34]
表3 HAND1基因变异在扩张型心肌病中的发病机制
变异位点或区域 机制 参考文献
c.313 A>T 无义突变(p.R105X)产生的氨基酸位于bHLH结构域，该突变会产生一个包含氨基端及一小部分bHLH结构域的截短蛋白，突变型HAND1丧失转录活性，并且p.R105X突变消除了HAND1和GATA4对ANF启动子的协同激活 [42]
c.346 G>T 无义突变(p.E116X)产生一个缺失部分bHLH域的截短蛋白，导致HAND1对下游基因ANF启动子的转录激活作用丧失，影响基因的正常功能 [43]
图3 心血管疾病野生型和突变型HAND1蛋白示意图注：E119X、R118C、L130R、K132X、R105X及E116X突变位于basic HLH结构域上，E119X、K132X、R105X及E116X突变产生了1个截短的HAND1蛋白；NH2为氨基端；basis HLH为碱性螺旋-环-螺旋；COOH为羧基端；HAND1为转录因子心脏和神经嵴衍生物表达1
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