RNA结合蛋白在肿瘤DNA损伤反应中的作用及机制

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-655X.2025.03.004

真核细胞依赖DNA损伤反应(DDR)监测并修复DNA损伤，以维持基因组稳定性。当DDR相关基因突变或功能失调时，会破坏这种平衡，促进肿瘤发生、发展和对治疗产生耐药性。近年来，大规模的遗传和分子分析发现RNA结合蛋白(RBPs)是维持基因组稳定性的主要参与者，RBPs调控诸多种重要功能蛋白的表达并直接参与到DNA损伤修复过程中。因此，本综述概括了RBPs如何通过转录后调控、非编码RNA互作等途径动态调控DDR通路，明确关键RBPs在DNA修复、细胞周期检查点及凋亡中的功能，并总结RBPs如何通过增强修复效率或抑制凋亡促进放化疗抵抗，为克服肿瘤治疗抵抗提供新靶点，推动基于RBPs功能异质性的精准治疗策略和促进新型RNA疗法的临床转化。

关键词: RNA结合蛋白质类, DNA损伤反应, 肿瘤, 基因组不稳定性, 分子靶向治疗

Eukaryotic cells rely on the DNA damage response (DDR) to monitor and repair DNA damage, thereby maintaining genomic stability. When DDR-related genes are mutated or dysfunctional, this balance is disrupted, promoting tumourigenesis, progression and resistance to therapy. Recent work, including large-scale genetic and molecular analyses, have identified RNA-binding proteins (RBPs) as major players in maintaining genome stability. RBPs regulate the expression of many critical proteins at the post-transcriptional level and are directly involved in DNA repair. Therefore, this review outlines how RBPs dynamically regulate the DDR pathway through post-transcriptional regulation, non-coding RNA interactions, clarifies the functions of key RBPs in DNA repair, cell cycle checkpoints and apoptosis, and summarizes how RBPs can contribute to radiotherapy resistance and chemoresistance by enhancing repair efficiency or inhibiting apoptosis. This provides new targets for overcoming cancer therapeutic resistance, promotes precision treatment strategies based on RBPs functional heterogeneity, and facilitates the clinical translation of novel RNA-based therapeutics.

Key words: RNA-binding proteins, DNA damage response, Tumor, Genomic instability, Molecular targeted therapy

图1 RNA结合蛋白直接参与DNA损伤修复机制注：a图示SFPQ-NONO与其他修复蛋白配位，促使DNA-PKcs自磷酸化并与Ku蛋白结合，促进DNA末端连接；b图示SFPQ直接结合Rad51/Rad51D，促进重组D环形成；c图示DNA损伤后，hnRNPUL1/2与MRN复合物结合并刺激DNA末端切除，增强ATR信号转导和HR修复；同时，PRPF19结合复制蛋白A1定位损伤位点，调节ATR激酶的激活；d图示hnRNPD识别和嵌入DNA的APE1内切酶活性，通过核苷酸切口修复途径去除错配的脱氧尿苷损伤。SFPQ为富脯氨酸和谷氨酰胺的剪接因子；NONO为含八聚体结合的非POU结构域蛋白；DNA-Pkcs为DNA依赖蛋白激酶催化亚基；hnRNPUL1/2为异质核糖核蛋白U样蛋白1和2；ATR为蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶和Rad3相关激酶；HR为同源重组；hnRNPD为异质性胞核核糖核蛋白D；APE1为脱嘌呤/脱密啶核酸内切酶1。本图由作者采用BioRender软件制作

图2 DNA损伤应答对RNA结合蛋白的调控注：a图示AKT磷酸化KSHRP，增强其活性，促进初级miRNA加工和miRNA生物发生；b图示DNA损伤激活AKT，诱导La RNP7磷酸化并被BRCA1/BARD1泛素化，经26S蛋白酶体降解；La RNP7耗竭抑制CDK1复合物，减少BRCA2磷酸化，促进Rad51募集以增强HR；c图示ZYG11B-E3泛素连接酶复合物调控ZFP36无名指蛋白样2的多泛素化与降解；遗传毒性应激下，降低其多泛素化并导致S期停滞；d图示在正常情况下，hnRNP A2B1促进转录复合物组装；DNA损伤时，其去乙酰化并从损伤部位脱离，抑制局部转录以维持基因组稳定性。AKT为蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶；KSHRP为KH型剪接调节蛋白；miRNA为微RNA；CDK1为细胞周期蛋白依赖性激酶1；HR为同源重组；RNAPⅡ为RNA聚合酶Ⅱ；本图由作者采用BioRender软件制作

图3 DNA损伤诱导HuR核质易位注：HuR在DNA损伤时转位至细胞质，结合并稳定其mRNA靶标，包括TFAM、CDKN1A。mRNA红色箭头表示mRNA的稳定性增加；HuR为人类抗原R；TFAM为线粒体转录因子A；ATR为蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶和Rad3相关激酶；CDKN1A为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A。本图由作者采用BioRender软件制作

表1 靶向RBPs的肿瘤治疗机制

类型	RBPs	作用机制	参考文献
小分子抑制剂	HuR	下调HuR的表达，与HuR竞争性相互作用并抑制其与靶mRNA的相互作用	[27，28，29]
	LIN28系列	抑制LIN28的活性，或抑制LIN28与let-7的相互作用	[30，31]
	eIF4E	直接或间接作用于eIF4E，以防止mRNA帽依赖性翻译启动	[32]
	MSI	破坏MSI1/2与RNA的相互作用	[33，34]
SiRNA/ShRNA	HuR、MSI、hnRNPA18、IGF2BP等	使用互补的siRNA或shRNA来沉默致病基因的表达	[35，36]
ASO	HuR、eIF4E等	通过RNase H介导的RNA降解、mRNA剪接，和通过与靶mRNA互补结合抑制靶基因的翻译	[37，38，39]
适配子	eIF4E	通过指数富集的系统进化技术筛选得到的、可特异性结合配体的短链DNA或RNA寡核苷酸	[40，41]
基于纳米医学的RBPs靶向药物	HuR等	使用纳米材料来递送化疗药物、肽和显像剂	[42]

表1 靶向RBPs的肿瘤治疗机制

类型	RBPs	作用机制	参考文献
小分子抑制剂	HuR	下调HuR的表达，与HuR竞争性相互作用并抑制其与靶mRNA的相互作用	[27，28，29]
	LIN28系列	抑制LIN28的活性，或抑制LIN28与let-7的相互作用	[30，31]
	eIF4E	直接或间接作用于eIF4E，以防止mRNA帽依赖性翻译启动	[32]
	MSI	破坏MSI1/2与RNA的相互作用	[33，34]
SiRNA/ShRNA	HuR、MSI、hnRNPA18、IGF2BP等	使用互补的siRNA或shRNA来沉默致病基因的表达	[35，36]
ASO	HuR、eIF4E等	通过RNase H介导的RNA降解、mRNA剪接，和通过与靶mRNA互补结合抑制靶基因的翻译	[37，38，39]
适配子	eIF4E	通过指数富集的系统进化技术筛选得到的、可特异性结合配体的短链DNA或RNA寡核苷酸	[40，41]
基于纳米医学的RBPs靶向药物	HuR等	使用纳米材料来递送化疗药物、肽和显像剂	[42]

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