An evidence-based analysis of P53 and the prognosis of radical resection of esophageal squamous cell carcinoma

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-655X.2020.03.013

Abstract

Abstract:

Objective

To explore the relationship of P53 gene and the prognosis of radical resection of new-onset esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).

Methods

All the related literatures from 7 databases of Web of Science, Embase, Pubmed, Cochrane Library, CNKI, VIP and Wanfang were searched by April 30, 2020. Fixed effect model was used to calculate combined hazard ratio (HR) and its 95%CI. Egger′s test was used to analyze the publishing bias.

Results

A total of 29 high-quality articles (NOS≥5 points) from Japan (16 articles), China (10 articles), Brazil (1 article), Iran (1 article) and Germany (1 article) were included in this meta-analysis, covering 4 652 ESCC patients. The P53 gene was related to the overall survival during follow-up after radical resection of ESCC, and the combined effect was HR=1.12(95%CI: 1.01-1.22). Furthermore, the combined effect of P53 positive expression was HR=1.07(95%CI: 0.93-1.20), the overall effect value of positive expression of P53 (nuclear staining≥10%) was HR=1.23 (95%CI: 1.03-1.42) and positive expression of P53 (nuclear staining>50%) was HR=1.15 (95%CI: 0.77-1.53), the combined effect of P53 high expression was HR=1.20 (95%CI: 1.01-1.39), the combined effect of P53 over-expression was HR=1.57(95%CI: 1.09-2.06)and the combined effect of P53 mutation was HR=1.56 (95%CI: 0.06-3.06).

Conclusions

High and positive expression of P53 gene (nuclear staining≥10%) and over-expression may be associated with poor prognosis in patients undergoing radical resection of ESCC, which may provide reference value for clinical prognosis. However, the clinical prognostic significance of mutation of P53 gene need further researches.

Key words: Esophageal neoplasms, Genes, p53, Prognosis, Survival analysis

Fengcheng Hao, Guoliang Li, Yazhou Wang, Debiao Liu, Xuan Zhou, Yan Liu. An evidence-based analysis of P53 and the prognosis of radical resection of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Chinese Journal of Diagnostics(Electronic Edition), 2020, 08(03): 208-216.

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Figures/Tables 5

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第一作者	发表年份	国家	样本量(例)	性别(例)	年龄(岁)	随访时间	入选标准	临床分期(例)	P53检测	NOS评分(分)
Kanamoto^[11]	1999	日本	239	男：216女：23	62.4(40～86)	42个月(2～116)	均行根治性切除，未加额外治疗	Ⅰ：79 Ⅱ：82 Ⅲ：78	P53阳性，核染色>50%	8
Kuwahara^[12]	1999	日本	88	—	—	—	姑息性切除	—	P53阳性，核染色>10%	5
Ikeguchi^[13]	2000	日本	191	男：171女：20	65(39～84)	—	术前均未行化疗或放疗，均行全食管或次全食管切除术，均行右胸腹切开术，纵隔和腹腔淋巴结切除术	Ⅰ：38 Ⅱ：61 Ⅲ：78 Ⅳ：14	P53阳性，核染色>50%	7
Shimada^[14]	2000	日本	59	男：49女：10	63.1±8.8	—	入选标准：(1)有两个或两个以上正常大小的预处理活检标本，或1个大的活检标本(2 mm³)；(2)食道切除者；(3)接受顺铂新辅助治疗，两个周期(2～5个或以上)；(4)肿瘤组织足够(超过2 000个核)；(5)鳞状细胞癌	Ⅰ：5 Ⅱa：3 Ⅱb：14 Ⅲ：24 Ⅳa：5 Ⅳb：8	P53阳性，核染色>10%	7
Hironaka^[15]	2002	日本	73	男：60女：13	62(38～75)	34个月	入选标准：(1)治疗前可获得足够的活检标本；(2)之前未接受过治疗；(3)年龄≤75岁；(4)东部肿瘤合作组PS≤2分；(5)骨髓、肝、肾功能正常；(6)TNM T2～4期，任何N、M0分期。排除患有M1a疾病的患者。所有患者同时给予相同的化疗和放疗方案。	T2：10 T3：41 T4：22	P53阳性，核染色>20%	7
Shimada^[16]	2002	日本	52	男：43女：9	65±9.6	—	入选标准：(1)颈胸段食管鳞状细胞癌；(2)年龄≤80岁，Karnofsky状态>70%；(3)白细胞计数>4×10⁹/L，血红蛋白>100 g/L，血小板计数>100×10⁹/L，肌酐<132.6 μmol/L，肌酐清除率>50 ml/min，总胆红素<25.7 μmol/L；(4)患者知情同意。	—	P53阳性，核染色>10%	7
Rosa^[17]	2003	巴西	47	男：41女：6	55.7(31～77)	16个月(43～60)	排除与手术直接相关的死亡原因(术后早期死亡)，接受术前化疗和放疗、有相关恶性肿瘤病史，石蜡块错位或载玻片未包含足够肿瘤组织样本	Ⅱ：23 Ⅲ：24	P53阳性，核染色>10%	7
Güner^[18]	2003	德国	53	男：40女：13	54.9(39.6～70.2)	—	15例患者术后接受放疗或联合放疗	Ⅰ：3 Ⅱa：22 Ⅱb：8 Ⅲ：20	P53高表达，核染色≥20%	7
Kunisaki^[19]	2006	日本	41	男：40女：1	64.4±9.1(46～79)	—	入选标准：年龄<80岁，Karnofsky功能状态>50%，未发现其他癌变部位。正常血清电解质，血尿素≤7.1 mmol/L，血清肌酐≤97.2 μmol/L或肌酐清除率50 mL/min，骨髓功能正常(白细胞>4×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，血红蛋白≥100 g/L)	—	基因突变	7
Kii^[20]	2007	日本	51	男：42女：9	68(43～80)	—	入选标准：(1)食管鳞状细胞癌；(2)术前未经治疗；(3)≤80岁；(4)TNM分级为Ⅱ期或Ⅲ期的患者(2002年6月版)；(5)东部肿瘤合作组PS 0～2分；(6)保留主要脏器(骨髓、心脏、肝脏、肾脏)功能者；(7)知情同意者	Ⅱ：18 Ⅲ：33	P53低表达，核染色<20%	7
Komatsu^[21]	2009	日本	153	男：128女：25	63.7	—	—	Ⅰ：7 Ⅱ：37 Ⅲ：78 Ⅳ：31	P53阳性，核染色≥10%	7
Kaneko^[22]	2010	日本	57	男：53女：4	63(46～75)	—	纳入标准：(1)治疗前可获得足够的活检标本；(2)术前未接受过治疗；(3)年龄≤75岁；(4)东部肿瘤合作组PS≤2分；(5)骨髓、肝脏和肾脏功能正常；(6)TNM分级T3～4期，任何N，M0～1期。排除M1 LYM以外的远处器官转移患者	T3M0：15 T3M1：5 T4M0：17 T4M1：20	基因突变	7
Okumura^[23]	2010	日本	248	男：230女：18	63.7(36～92)	43个月(2～181)	均行食管切除术及淋巴结清扫；均未行内镜下黏膜切除、姑息性切除、术前化疗或放疗；其他器官均未发生癌变	Ⅰ：46 Ⅱ：72 Ⅲ：62 Ⅳ：68	P53阳性，核染色>10%	8
Taghavi^[24]	2010	伊朗	80	男：45女：35	61.39±11.42(35～83)	—	入选标准：(1)近期诊断为原发食管鳞癌；(2)无其他癌变器官或任何器官肿瘤疾病史；(3)术前未接受辅助治疗(放疗或化疗)	—	P53过表达，核染色≥50%	7
Yamasaki^[25]	2010	日本	97	男：84女：13	62.0±7.6	—	均为新诊断，未接受过任何治疗	—	基因突变	7
Yen^[26]	2011	中国	132	男：120女：12	64.3(38～88)	36个月(3～131)	均未接受新辅助化疗或放疗	Ⅰ＋ⅡA：54 ⅡB＋Ⅲ：59 Ⅳ：19	P53过表达，核染色≥25%	8
Huang^[27]	2012	中国	106	男：62女：44	<60岁：56例≥60岁：50例	(36.5±22.8)个月(0～75)	在参与研究前均未接受放化疗	Ⅰ-Ⅱ：86 Ⅲ-Ⅳ：20	P53阳性，免疫反应评分≥4	7
Wang^[28]	2013	中国	114	男：101女：13	58.1(40～71)	57.5个月(4～70)	手术治疗后辅助同步放化疗	Ⅲ：48 Ⅳ：66 T1-2：37 T3-4：77 N0：55 N＋：59	P53高表达，核染色>50%	7
Huang^[29]	2014	中国	118	男：96女：22	<60岁：49例≥60岁：69例	—	—	T1：23 T2：36 T3：56 T4：3 ; N0：67 N≥1：51	P53阳性，免疫反应评分>6	6
Shang^[30]	2014	中国	590	男：429女：161	61(34～88)	34.1个月(1～168)	—	Ⅰ/ⅡA：128 ⅡB/Ⅲ：459；T1/T2：273 T3/T4：317；N0：318 N1：272	P53高表达，核染色>50%	7
Xu^[31]	2014	中国	830	男：678女：152	≥55岁：528例<55岁：302例	32个月(1.03～102)	—	Ⅰ＋Ⅱ：397 Ⅲ：433	P53高表达，半定量积分方法评估>3分	7
Yao^[32]	2014	中国	136	男：69女：67	60.3±8.5(39～78)	5.3年(3～7.5)	所有未经标本证实的食管鳞癌患者均行食管切除术	—	P53过表达	7
Hatogai^[33]	2017	日本	286	男：237女：49	65(39～90)	5.5年(0.1～10.6)	全部接受食管切除术	Ⅰ：31 Ⅱ：77 Ⅲ：150 Ⅳ：28；T1：59 T2：33 T3：178 T4：16 ; N0：83 N1：93 N2：79 N3：31；M0：258 M1：28	P53阳性，核染色>10%	7
Okumura^[34]	2005	日本	62	男：61女：1	64(48～77)	20个月(1～70)	36例患者行放化疗，术后4～6周行食管切除术并淋巴结清扫，26例仅接受放化疗	T1：2 T2：3 T3：35 T4：22 N0：13 N1：49 M0：48 M1：14	P53阳性，核染色>10%	6
Okumura^[35]	2006	日本	222	男：206女：16	64.2(36～85)	30个月(1～181)	均未行内镜下黏膜切除、姑息性切除、术前化疗或放疗，均未发生其他器官肿瘤	Ⅰ：50 ⅡA：38 ⅡB：27 Ⅲ：51 Ⅳ：56；T1：69 T2：31 T3：85 T4：37；N0：97 N1：125 M0：166 M1：56	P53阳性，核染色>10%	7
Takeno^[36]	2002	日本	71	男：63女：8	63.8(43～84)	5年	行食管癌和淋巴结切除术，术前均未进行辅助治疗	0：3 Ⅰ：14 Ⅱ：20 Ⅲ：19 Ⅳ：15	P53阳性，核染色>10%	7
Wang^[37]	2018	中国	117	男：87女：30	62(35～83)	30个月(1～72)	30例接受了根治性手术和化疗，9例患者接受了根治性手术、化疗和放疗	Ⅱ：35 Ⅲ：34 Ⅳ：28 Ⅴ：20	P53阳性，免疫反应评分≥2＋	7
Xie^[38]	2017	中国	175	—	—	—	选择标准：(1)术前无放疗、化疗或其他肿瘤治疗；(2)病理确诊为食管鳞癌；(3)术后病理证实R0切除；(4)术前影像学无远处转移，包括锁骨上、腹主动脉旁淋巴结转移；(4)排除在诊断时患有子宫颈鳞癌、食管鳞癌T4b期，其他恶性肿瘤或严重的器官疾病	—	P53高表达，中位免疫反应评分≥150分	6
Yu^[39]	2018	中国	164	男：110女：54	<60岁：75例≥60岁：89例	—	术前均未接受化疗或放疗	Ⅰ-Ⅱ：80 Ⅲ-Ⅳ：84	P53高表达，半定量积分方法评估≥4分	7

第一作者	发表年份	国家	样本量(例)	性别(例)	年龄(岁)	随访时间	入选标准	临床分期(例)	P53检测	NOS评分(分)
Kanamoto^[11]	1999	日本	239	男：216女：23	62.4(40～86)	42个月(2～116)	均行根治性切除，未加额外治疗	Ⅰ：79 Ⅱ：82 Ⅲ：78	P53阳性，核染色>50%	8
Kuwahara^[12]	1999	日本	88	—	—	—	姑息性切除	—	P53阳性，核染色>10%	5
Ikeguchi^[13]	2000	日本	191	男：171女：20	65(39～84)	—	术前均未行化疗或放疗，均行全食管或次全食管切除术，均行右胸腹切开术，纵隔和腹腔淋巴结切除术	Ⅰ：38 Ⅱ：61 Ⅲ：78 Ⅳ：14	P53阳性，核染色>50%	7
Shimada^[14]	2000	日本	59	男：49女：10	63.1±8.8	—	入选标准：(1)有两个或两个以上正常大小的预处理活检标本，或1个大的活检标本(2 mm³)；(2)食道切除者；(3)接受顺铂新辅助治疗，两个周期(2～5个或以上)；(4)肿瘤组织足够(超过2 000个核)；(5)鳞状细胞癌	Ⅰ：5 Ⅱa：3 Ⅱb：14 Ⅲ：24 Ⅳa：5 Ⅳb：8	P53阳性，核染色>10%	7
Hironaka^[15]	2002	日本	73	男：60女：13	62(38～75)	34个月	入选标准：(1)治疗前可获得足够的活检标本；(2)之前未接受过治疗；(3)年龄≤75岁；(4)东部肿瘤合作组PS≤2分；(5)骨髓、肝、肾功能正常；(6)TNM T2～4期，任何N、M0分期。排除患有M1a疾病的患者。所有患者同时给予相同的化疗和放疗方案。	T2：10 T3：41 T4：22	P53阳性，核染色>20%	7
Shimada^[16]	2002	日本	52	男：43女：9	65±9.6	—	入选标准：(1)颈胸段食管鳞状细胞癌；(2)年龄≤80岁，Karnofsky状态>70%；(3)白细胞计数>4×10⁹/L，血红蛋白>100 g/L，血小板计数>100×10⁹/L，肌酐<132.6 μmol/L，肌酐清除率>50 ml/min，总胆红素<25.7 μmol/L；(4)患者知情同意。	—	P53阳性，核染色>10%	7
Rosa^[17]	2003	巴西	47	男：41女：6	55.7(31～77)	16个月(43～60)	排除与手术直接相关的死亡原因(术后早期死亡)，接受术前化疗和放疗、有相关恶性肿瘤病史，石蜡块错位或载玻片未包含足够肿瘤组织样本	Ⅱ：23 Ⅲ：24	P53阳性，核染色>10%	7
Güner^[18]	2003	德国	53	男：40女：13	54.9(39.6～70.2)	—	15例患者术后接受放疗或联合放疗	Ⅰ：3 Ⅱa：22 Ⅱb：8 Ⅲ：20	P53高表达，核染色≥20%	7
Kunisaki^[19]	2006	日本	41	男：40女：1	64.4±9.1(46～79)	—	入选标准：年龄<80岁，Karnofsky功能状态>50%，未发现其他癌变部位。正常血清电解质，血尿素≤7.1 mmol/L，血清肌酐≤97.2 μmol/L或肌酐清除率50 mL/min，骨髓功能正常(白细胞>4×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，血红蛋白≥100 g/L)	—	基因突变	7
Kii^[20]	2007	日本	51	男：42女：9	68(43～80)	—	入选标准：(1)食管鳞状细胞癌；(2)术前未经治疗；(3)≤80岁；(4)TNM分级为Ⅱ期或Ⅲ期的患者(2002年6月版)；(5)东部肿瘤合作组PS 0～2分；(6)保留主要脏器(骨髓、心脏、肝脏、肾脏)功能者；(7)知情同意者	Ⅱ：18 Ⅲ：33	P53低表达，核染色<20%	7
Komatsu^[21]	2009	日本	153	男：128女：25	63.7	—	—	Ⅰ：7 Ⅱ：37 Ⅲ：78 Ⅳ：31	P53阳性，核染色≥10%	7
Kaneko^[22]	2010	日本	57	男：53女：4	63(46～75)	—	纳入标准：(1)治疗前可获得足够的活检标本；(2)术前未接受过治疗；(3)年龄≤75岁；(4)东部肿瘤合作组PS≤2分；(5)骨髓、肝脏和肾脏功能正常；(6)TNM分级T3～4期，任何N，M0～1期。排除M1 LYM以外的远处器官转移患者	T3M0：15 T3M1：5 T4M0：17 T4M1：20	基因突变	7
Okumura^[23]	2010	日本	248	男：230女：18	63.7(36～92)	43个月(2～181)	均行食管切除术及淋巴结清扫；均未行内镜下黏膜切除、姑息性切除、术前化疗或放疗；其他器官均未发生癌变	Ⅰ：46 Ⅱ：72 Ⅲ：62 Ⅳ：68	P53阳性，核染色>10%	8
Taghavi^[24]	2010	伊朗	80	男：45女：35	61.39±11.42(35～83)	—	入选标准：(1)近期诊断为原发食管鳞癌；(2)无其他癌变器官或任何器官肿瘤疾病史；(3)术前未接受辅助治疗(放疗或化疗)	—	P53过表达，核染色≥50%	7
Yamasaki^[25]	2010	日本	97	男：84女：13	62.0±7.6	—	均为新诊断，未接受过任何治疗	—	基因突变	7
Yen^[26]	2011	中国	132	男：120女：12	64.3(38～88)	36个月(3～131)	均未接受新辅助化疗或放疗	Ⅰ＋ⅡA：54 ⅡB＋Ⅲ：59 Ⅳ：19	P53过表达，核染色≥25%	8
Huang^[27]	2012	中国	106	男：62女：44	<60岁：56例≥60岁：50例	(36.5±22.8)个月(0～75)	在参与研究前均未接受放化疗	Ⅰ-Ⅱ：86 Ⅲ-Ⅳ：20	P53阳性，免疫反应评分≥4	7
Wang^[28]	2013	中国	114	男：101女：13	58.1(40～71)	57.5个月(4～70)	手术治疗后辅助同步放化疗	Ⅲ：48 Ⅳ：66 T1-2：37 T3-4：77 N0：55 N＋：59	P53高表达，核染色>50%	7
Huang^[29]	2014	中国	118	男：96女：22	<60岁：49例≥60岁：69例	—	—	T1：23 T2：36 T3：56 T4：3 ; N0：67 N≥1：51	P53阳性，免疫反应评分>6	6
Shang^[30]	2014	中国	590	男：429女：161	61(34～88)	34.1个月(1～168)	—	Ⅰ/ⅡA：128 ⅡB/Ⅲ：459；T1/T2：273 T3/T4：317；N0：318 N1：272	P53高表达，核染色>50%	7
Xu^[31]	2014	中国	830	男：678女：152	≥55岁：528例<55岁：302例	32个月(1.03～102)	—	Ⅰ＋Ⅱ：397 Ⅲ：433	P53高表达，半定量积分方法评估>3分	7
Yao^[32]	2014	中国	136	男：69女：67	60.3±8.5(39～78)	5.3年(3～7.5)	所有未经标本证实的食管鳞癌患者均行食管切除术	—	P53过表达	7
Hatogai^[33]	2017	日本	286	男：237女：49	65(39～90)	5.5年(0.1～10.6)	全部接受食管切除术	Ⅰ：31 Ⅱ：77 Ⅲ：150 Ⅳ：28；T1：59 T2：33 T3：178 T4：16 ; N0：83 N1：93 N2：79 N3：31；M0：258 M1：28	P53阳性，核染色>10%	7
Okumura^[34]	2005	日本	62	男：61女：1	64(48～77)	20个月(1～70)	36例患者行放化疗，术后4～6周行食管切除术并淋巴结清扫，26例仅接受放化疗	T1：2 T2：3 T3：35 T4：22 N0：13 N1：49 M0：48 M1：14	P53阳性，核染色>10%	6
Okumura^[35]	2006	日本	222	男：206女：16	64.2(36～85)	30个月(1～181)	均未行内镜下黏膜切除、姑息性切除、术前化疗或放疗，均未发生其他器官肿瘤	Ⅰ：50 ⅡA：38 ⅡB：27 Ⅲ：51 Ⅳ：56；T1：69 T2：31 T3：85 T4：37；N0：97 N1：125 M0：166 M1：56	P53阳性，核染色>10%	7
Takeno^[36]	2002	日本	71	男：63女：8	63.8(43～84)	5年	行食管癌和淋巴结切除术，术前均未进行辅助治疗	0：3 Ⅰ：14 Ⅱ：20 Ⅲ：19 Ⅳ：15	P53阳性，核染色>10%	7
Wang^[37]	2018	中国	117	男：87女：30	62(35～83)	30个月(1～72)	30例接受了根治性手术和化疗，9例患者接受了根治性手术、化疗和放疗	Ⅱ：35 Ⅲ：34 Ⅳ：28 Ⅴ：20	P53阳性，免疫反应评分≥2＋	7
Xie^[38]	2017	中国	175	—	—	—	选择标准：(1)术前无放疗、化疗或其他肿瘤治疗；(2)病理确诊为食管鳞癌；(3)术后病理证实R0切除；(4)术前影像学无远处转移，包括锁骨上、腹主动脉旁淋巴结转移；(4)排除在诊断时患有子宫颈鳞癌、食管鳞癌T4b期，其他恶性肿瘤或严重的器官疾病	—	P53高表达，中位免疫反应评分≥150分	6
Yu^[39]	2018	中国	164	男：110女：54	<60岁：75例≥60岁：89例	—	术前均未接受化疗或放疗	Ⅰ-Ⅱ：80 Ⅲ-Ⅳ：84	P53高表达，半定量积分方法评估≥4分	7

P53基因相关指标	纳入研究数量	HR	HR(95% CI)		异质性检验P值
P53基因相关指标	纳入研究数量	HR	下限	上限	异质性检验P值
P53(总体)	29	1.12	1.01	1.22	0.051
P53表达(阳性/阴性)	16	1.07	0.93	1.20	0.069
P53表达阳性(核染色≥10%)	10	1.23	1.03	1.42	0.467
P53表达阳性(核染色>50%)	2	1.15	0.77	1.53	0.405
P53表达阳性(核染色>20%)	1	-	-	-	-
P53表达阳性(免疫反应评分≥4分)	1	-	-	-	-
P53表达阳性(免疫反应评分>6分)	1	-	-	-	-
P53表达阳性(免疫反应评分≥2＋)	1	-	-	-	-
P53高表达	6	1.20	1.01	1.39	0.782
P53过表达	3	1.57	1.09	2.06	0.551
P53突变	3	1.56	0.06	3.06	0.021
P53低表达	1	-	-	-	-

P53基因相关指标	纳入研究数量	HR	HR(95% CI)		异质性检验P值
P53基因相关指标	纳入研究数量	HR	下限	上限	异质性检验P值
P53(总体)	29	1.12	1.01	1.22	0.051
P53表达(阳性/阴性)	16	1.07	0.93	1.20	0.069
P53表达阳性(核染色≥10%)	10	1.23	1.03	1.42	0.467
P53表达阳性(核染色>50%)	2	1.15	0.77	1.53	0.405
P53表达阳性(核染色>20%)	1	-	-	-	-
P53表达阳性(免疫反应评分≥4分)	1	-	-	-	-
P53表达阳性(免疫反应评分>6分)	1	-	-	-	-
P53表达阳性(免疫反应评分≥2＋)	1	-	-	-	-
P53高表达	6	1.20	1.01	1.39	0.782
P53过表达	3	1.57	1.09	2.06	0.551
P53突变	3	1.56	0.06	3.06	0.021
P53低表达	1	-	-	-	-

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